АНТИБИОТИКО-АССОЦИИРОВАННЫЙ ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА

Скачать оригинал 

А.И. Парфенов, д.м.н., профессор

ЦНИИГ  ДЗ  г. Москвы

Антибактериальная терапия вызывает кишечный дисбиоз, который может быть причиной секреторной диареи, атрофии, эрозивно-язвенных и геморрагических поражений слизистой оболочки кишечника. Клиническими проявлениями  дисбиоза могут быть антибиотико-ассоциированная диарея, антибиотико-ассоциированный колит и псевдомембранозный колит. Для их лечения используют ванкомицин, метронидазол, бацитрацин, фидаксомицин, пробиотики и Энтерол. С учетом высокой частоты антибиотико-ассоциируемого дисбиоза с профилактической целью рекомендуется назначать Энтерол или пробиотики одно- временно с антибиотиком.
Ключевые слова: антибиотико-ассоциированная диарея, антибиотико-ассоциированный колит, псевдомембранозный колит, ванко- мицин, фидаксомицин, Энтерол, пробиотики
Antibiotic therapy causes intestinal dysbiosis, which can be a reason of secretory diarrhea, atrophy, and erosive-ulcerative and hemor- rhagic lesions of the intestinal mucosa. The clinical manifestations of dysbiosis include antibiotic-associated diarrhea, antibiotic-associated colitis and pseudomembranous colitis. Vancomycin, metronidazole, bacitracin, fidaxomycin, probiotics and Enterol are used for their treatment. Given the high frequency of antibiotic-associated dysbiosis, administration of Enterol or probiotics during antibacterial therapy is recommended as a prophylactic measure.
Key words: antibiotic-associated diarrhea, antibiotic-associated colitis, pseudomembranous colitis, vancomycin, fidaxomycin, Enterol, probiotics
Одним из частых осложнений современной терапии антибиотиками является диарея. Частота ее, по многочисленным сведе- ниям, приближается к 30 %.

Этиология и патогенез

Диарею могут вызывать все антибио- тики, но особенно часто – ампициллин, клиндамицин, линкомицин, тетраци- клин, эритромицин, цефотаксим, амок- сиклав. При этом способ применения препарата особой роли не играет.
Выделяют следующие причины разви- тия антибиотико-ассоциируемой диареи (ААД):

• токсическое влияние антибиотика на кишечнуюстенку;
• подавлениесимбионтной микрофлоры;
• ростусловно-патогенной микрофлоры. Многие антибиотики оказывают пря- мое токсическое действие на мембраны кишечного эпителия. В результате сни- жается синтез кишечных ферментов и нарушается мембранное пищеварение.

Нормальная кишечная микрофлора развивается в основном в анаэробных условиях и источником энергии для ее жизнеобеспечения служит брожение углеводов, содержащихся в пищевых волокнах. В процессе брожения обра- зуются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) – бутират, ацетат,
сукцинат и пропионат. КЖК служат источником энергии для эпителиоци- тов кишечника человека и обеспече- ния их пищеварительно-транспортной функции [1, 2]. Подавление симбионт- ной микрофлоры антибиотиком ведет к дефициту КЖК и, следовательно, к нарушению мембранного пищеварения, всасывания и целостности эпителиаль- ного барьера. Избыточный рост условно- патогенной флоры, нечувствительной к применяемому антибиотику, вызывает гиперсекрецию воды, электролитов и повреждение кишечного эпителия.
Таким образом, антибактериальная терапия, особенно длительная, вызывает кишечный дисбиоз, который может быть причиной секреторной диареи, атрофии, эрозивно-язвенных и геморрагических поражений слизистой оболочки кишеч- ника (СОК).
В зависимости от глубины и протя- женности поражения СОК развиваются следующие заболевания:

• ААДбез заметного повреждения СОК;
• антибиотико-ассоциированный колит;
• псевдомембранозныйколит.

Антибиотико-ассоциированная диарея

Непосредственным   этиологическим фактором  ААД  большинство исследователей считают клостридии, в частности Clostridium difficile. Среди взрослого насе- ления уровень ее носительства низкий и достигает 2–3 %. Условиями размно- жения Cl. difficile являются анаэробная среда и угнетение роста нормальной флоры кишечника.
По нашим данным, основанным на применении метода газовой хроматогра- фии с масс-спектрометрией (ГХ-МС) для оценки состава мукозной микроб- ной флоры тонкой кишки, ААД может быть связана не только с определенным инфекционным агентом, в частности с Cl. difficile, но и с существенным уве- личением концентрации других микро- организмов. В частности, повышалась численность преимущественно дру- гих видов клостридий: C. perfringens и

1. propionicum. Одновременно увеличи- валась концентрация Helicobacter pylori, Enterobacteriacea, Eubacterium, обладаю- щих свойством повреждать энтероци- ты. Зафиксирован ростэнтерококков, микроскопических грибов, продуцирую- щихситостерол и кампестерол. Из акти- номицетов в 100 % случаев отмечено пре- вышение по маркерам псевдонокардий, Pseudomonas aeruginosa и Bacillus cereus, не выявляемых у здоровых людей. Общая колонизация слизистой оболочки тон- кой кишки увеличивалась в 2–5 раз по сравнению с нормой [3–5].

ФАРМАТЕКА № 6 — 2013 87

Клинический опыт 

Исходя из полученных данных можно заключить, что ААД не связана с опре- деленным инфекционным агентом, в частности C. dificile, а характеризуется значительными неспецифическими изменениями нормальной мукозной микрофлоры в сторону увеличения кон- центрации до 50 видов контролируемых микроорганизмов.
Клиника. Основным симптомом ААД является водянистая диарея, началу кото- рой предшествовало применение анти- биотиков. На состоянии больного диарея не сказывается и после отмены антибио- тика, самостоятельно прекращается спу- стя несколько дней. Бактериологическое исследование фекалий позволяет под- твердить развитие дисбиоза. При эндо- скопическом исследовании патологиче- ских изменений выявить не удается.
Диагноз ААД устанавливают на осно- вании связи диареи с применением анти- биотиков.  Частота  обнаружения токсина

1. difficileв кале больных не превышает 15 % [6]. В то же время замечено, что у пациентов с диареей, ассоциирован- ной C. difficile, наблюдается довольно значительный лейкоцитоз. Это объяс- няется тем, что токсин A, выделяемый
2. difficile, вызывает воспаление CОК, секрецию жидкости, лихорадку и судо- роги[7].Поэтому у всех больных ААД, протекающей с интоксикацией и лейко- цитозом 15,8 тыс. в 1 мкл и более, сле- дует связывать причину острой диареи с
3. difficile. Диагноз подтверждается результатами посева кала или полиме- разной цепной реакции.

Для установления непосредственной связи ААД с конкретными микроорга- низмами все большее применение нахо- дят химические методы идентификации микроорганизмов, в частности ГХ-МС, основанной на анализе больших баз дан- ных, содержащих сведения о составе жир- ных кислот нескольких тысяч штаммов бактерий и микроскопических грибов. Этот метод позволяет получать уникаль- ную информацию о составе мономерных химических компонентов микробной клетки и метаболитов, которые могут быть определены и использованы для определения микроорганизмов [8].
Эндоскопическое исследование позволяет проводить дифференциаль- ную диагностику с ААК. Появление кровянистых выделений из прямой кишки и эрозивно-геморрагических изменений СОК является признаком острого воспалительного заболевания кишечника, ассоциированного с антибиотиком. В крови появляется лейкоцитоз, в кале повышается уровень кальпротек- тина, может появляться скрытая кровь. Бактериологическое исследование ука- зывает на выраженный дисбиоз. В этом случае возникают дополнительные труд- ности, связанные с необходимостью исключить неспецифический язвенный колит и болезнь Крона толстой кишки. Отличительными признаками служат связь начала острого колита с применением антибиотика и наступление выздоровления после его отмены.

Псевдомембранозный  колит

Основным симптомом псевдомембра- нозного колита (ПМК) является обиль- ная водянистая диарея, началу которой предшествовал прием антибиотиков на протяжении от нескольких дней до меся- ца. В тяжелых случаях начало заболе- вания может быть внезапным. Быстро нарастает лейкоцитоз, повышается фебрильная лихорадка, наступает обе- звоживание. Развиваются токсическое расширение толстой кишки, септицемия и сепсис. Очень редко может наблюдать- ся молниеносное течение ПМК, напо- минающее холеру. Обезвоживание раз- вивается в течение нескольких часов и заканчивается летальным исходом.
Диагноз устанавливают на основа- нии бактериологического исследования испражнений и определения в них ток- сина C. difficile. При ректороманоскопии видны бляшковидные, лентовидные и сплошные плотные налеты (“мембра- ны”), мягкие, но плотно спаянные с СОК. Слизистая оболочка отечна, но не изъ- язвлена. При гистологическом исследо- вании обнаруживают субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдо- мембран под поверхностным эпителием образуются экссудативные инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует; оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слу- щенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать боль- шие сегменты кишки.
Прежде всего отменяют антибиотик, обусловивший заболевание. Если ААД вызвана C. difficile, назначают ванко- мицин или метронидазол. Ванкомицин применяют по 125 мг внутрь 4 раза в сутки; при необходимости доза может быть увеличена до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7–10 дней. Эффективен также метронидазол по 500 мг внутрь 2 раза в сутки. Кроме того, применяют бацитрацин по 25 тыс. МЕ внутрь 4 раза в сутки в течение 7–10 дней. Бацитрацин почти не всасывается, поэтому в толстой кишке можно создать более высокую концентрацию препарата. Недавно на фармацевтическом рын- ке появился макроциклический  анти- биотик фидаксомицин, полученный из актиномицетов Dactylosporangium aurantiacum. Препарат обладает узкона- правленным действием в отношении С. dificile. Фидаксомицин назначают по 200 мг каждые 12 часов в течение 10 дней [9]. При обезвоживании проводят адекват- ную инфузионную терапию для коррек- ции водно-электролитного баланса. Для связывания токсина применяют энтеро- сорбенты (Смекта, Лактофильтрум и др.). В качестве альтернативы антибак- териальным средствам все большее распространение получают бактери- альные препараты, не подавляющие нормальную микрофлору кишечника. С учетом новых данных о пристеноч- ной микрофлоре СОК определен- ные перспективы восстановления нарушенной микрофлоры кишечни- ка могут быть связаны с Энтеролом – натуральным биологическим препа- ратом, созданным на основе лиофи- лизированных штаммов Saccharomyces boulardii (Biocode). S. boulardii обладают естественной, генетически обусловлен- ной устойчивостью к антибиотикам и сульфаниламидам. Препарат обладает антимикробным действием в отноше- нии условно-патогенных и ряда пато- генных микроорганизмов. В течение ряда лет Энтерол успешно применяется в Европе в терапии различных заболева- ний кишечника. S. boulardii оказывают трофический эффект на СОК благодаря способности к синтезу полиаминов. При применении Энтерола повышается мест- ный иммунный ответ, т. к. увеличива- ется синтез иммуноглобулина A в СОК, активируется фагоцитоз и комплемент
88 ФАРМАТЕКА № 6 — 2013

Клинический опыт 

[10]. Одна капсула или пакетик содержит 250 мг лиофилизированных S. boulardii. Энтерол назначают по 2 капсулы (500 мг) 2–3 раза в сутки в течение 2–3 недель.
Имеются сообщения о возможности лечения ААД большими дозами пробио- тиков [11]. Мы располагаем собствен- ным опытом лечения больных ААД повышенными дозами Бифиформа. Бифиформ назначали при частоте стула 3–4 раза в сутки по 2 капсулы 3 раза в сутки. При более частом стуле начальная доза составляла 8 капсул в сутки в течение 2–3 дней с постепенным снижением дозы до 1 капсулы 2 раза в сутки. Курс лечения составил 3 недели. Положительная динамика в состоянии больных начала появлять- ся с первых дней приема Бифиформа. Начиная со 2–3-го дня уменьша- лась частота стула, в течение первой недели лечения прекращалось взду- тие и урчание в животе. Все боль- ные хорошо переносили Бифиформ.
Побочных и аллергических реакций не отмечено.
С целью профилактики ААД антибио- тики следует назначать только по стро- гим показаниям, следует своевременно прекращать антибактериальную терапию по достижении клинического эффекта и немедленно отменять препарат при появ- лении. С учетом высокой частоты встречаемости ААД рекомендуется с профилактической целью одновременно с антибиотиком назначать Энтерол или пробиотики.
Литература

1. Бондаренко В.М. Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях // Consilium Medicum.    Гастроэнтерология    2005.    №    7. С.437–43.
2. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Дисбактериозы кишечника: эволюция взглядов, cовременные принципы диагностики и фармакологической коррекции// Consilium  Гастроэнтерология 2006. № 2. С. 4–17.
3. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. Диарею, ассоциированную с антибиотикаи, может вызывать perfringens // Эксперим. и клин. гастроэнтер.2002. № 1. С. 159.
4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Антибиотико-ассоциированнаядиарея  и  псевдомембранозный колит // Consilium medicum 2002. № 2. C. 24–6.
5. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Антибиотико- ассоциированная диарея // Эксперим. и клин. гастроэнтер. 2002. № 5. С.92–5.
6. Savidge TC, Pan W-H, Newman P, et al. Clostridium difficile toxin B is an inflammatory enterotoxin in human intestine. Gastroenterology2003;125:413.
7. Flegel WA, Miller F, Daubener W, et al. Cytokine response by human monocytes to Clostridium dif- ficile toxin A and toxin B. Infect Immun 1991;59: 3659–64.
8. Осипов Г.А., Демина А.М. Хромато-  масс-спектрометрическое обнаружение микроорганизмов в анаэробных инфекционных процессах  //  Вестн.  РАМН  1996.  Т.  13.  №  2.  С.52–9.
9. Crawford T, Huesgen E, Danziger L. Fidaxomicin: A Novel Macrocyclic Antibiotic for the Treatment of Clostridiumdifficile  Am J Health Syst Pharm 2012;69(11):933–43.
10. Boirivant M, Strober W. The mechanism of action of Curr Opin Gastroenterol2007;23:679–92.
11. Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: Probiotics in Antibiotic-Associated Diarrhoea. Alimen Pharmacol Therap 2012;35(12):1355–69.