Введение
Респираторные инфекции — это заболевания, влияющие на дыхательные пути. К ним относятся острые инфекции, поражающие нижние дыхательные пути и легкие, такие как пневмония и грипп (1), которые входят в число основных причин смерти детей во всем мире (2). В 2015 г. 16% всех случаев смерти детей в возрасте до пяти лет были связаны с пневмонией (2). Данные заболевания также могут влиять на качество жизни (3). В связи с этим важно установить мероприятия, позволяющие предотвращать респираторные заболевания.
Витамин D — это жирорастворимый витамин, отличающийся от других витаминов тем, что его основным источником является преобразование его прекурсора под кожей под воздействием ультрафиолетового излучения. К числу его пищевых источников относятся обогащенные продукты питания и добавки. Исследования показали, что во всем мире широко распространен дефицит витамина D (4–5). Дефицит витамина D может влиять на иммунную систему, поскольку этот витамин играет роль иммуномодулятора (6), укрепляя врожденный иммунитет посредством усиления экспрессии и секреции противомикробных пептидов (7–8), что повышает защитные функции слизистой оболочки. Кроме того, в ходе недавнего метаанализа был зарегистрирован защитный эффект добавок витамина D применительно к респираторным инфекциям (9–12). С учетом вышеизложенного в настоящем комментарии рассматриваются применимость такого вмешательства и его реализация в условиях ограниченных ресурсов на основе указанных четырех систематических обзоров и метаанализов.
Методы
В настоящем комментарии рассматриваются четыре систематических обзора и метаанализа (9–12). Yakoob и соавторы (9) провели Кокрейновский обзор индивидуально- или кластерно-рандомизированных контролируемых исследований по оценке синтетических пероральных добавок витамина D и частоты респираторных инфекций у детей в возрасте до пяти лет. В этот обзор были включены испытания добавок витамина D, предоставляемого в разных дозах и с разной периодичностью, при сравнении результатов с контрольной группой. Контрольная группа получала плацебо в виде пропиленгликоля или оливкового масла либо не подвергалась вмешательству. Исходы, рассматривавшиеся в этом обзоре, включали коэффициент заболеваемости, продолжительность болезни и тяжесть инфекций, в частности пневмонии и диареи. Наличие пневмонии подтверждалось рентгенограммой органов грудной полости.
Bergman и соавторы (10) провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по оценке витамина D и частоты респираторных инфекций, определяемых каждым автором как первичный или вторичный исход, в том числе инфекций верхних или нижних дыхательных путей у детей и у взрослых; они исключали туберкулез и грибковые инфекции. В рамках рандомизированных исследований группа, получавшая добавки витамина D, сравнивалась с контрольной группой (не получавшей добавок либо принимавшей плацебо). В этом обзоре отсутствовали ограничения в отношении характеристик участников, доз витамина D и продолжительности его приема.
Charan и соавторы (11) оценили влияние добавок витамина D на профилактику респираторных инфекций посредством метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований в отношении детей и в отношении взрослых. В качестве исхода в этом систематическом обзоре и метаанализе рассматривался эпизод респираторной инфекции (пневмония, грипп, простуда) у лиц, случайным образом отобранных для проведения вмешательства, в сравнении с контрольной группой.
Martineau и соавторы (12) осуществили систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с индивидуальными данными участников. В этом обзоре оценивалось влияние добавок витамина D на острые респираторные инфекции у детей и у взрослых.
В указанных обзорах использовалась стандартная процедура применения поисковых терминов и стратегий и были представлены четкие критерии поиска и анализ данных для проведения систематических обзоров и метаанализов.
Обзор фактических данных
Yakoob и соавторы (9) включили в обзор четыре исследования с участием в общей сложности 3198 детей из Афганистана, Испании и США. В группе детей, получавших добавки витамина D, и контрольной группе было отмечено аналогичное количество эпизодов пневмонии (по результатам двух исследований) (относительный риск [ОР] 1,06; 95%-ный ДИ: 0,89, 1,26). В исследовании, проведенном в Афганистане, было зарегистрировано увеличение количества повторных эпизодов пневмонии в случае приема добавок витамина D (ОР 1,69; 95% ный ДИ: 1,28, 2,21), но не при объединении подтвержденных или неподтвержденных случаев пневмонии (ОР 1,06; 95%-ный ДИ: 1,00, 1,13). Ни в одном из исследований не сообщалось о продолжительности пневмонии или тяжести инфекции.
Bergman и соавторы (10) включили в обзор 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 5660 человек (средний возраст составлял 16 лет; показатели возраста варьировали в интервале от шести месяцев до 75 лет). Обобщенные результаты показали, что прием добавок витамина D значительно сокращал риск респираторных инфекций (отношение шансов [ОШ] 0,64; 95%-ный ДИ: 0,49, 0,84; p=0,0014). Кроме того, этот обзор продемонстрировал, что защитный эффект витамина D был выше в исследованиях, предусматривавших использование однократных суточных доз (300–2000 МЕ в сутки) (ОШ 0,51; 95%-ный ДИ: 0,39, 0,67), нежели в случае предоставления больших доз через определенные интервалы (100 000 или 200 000 МЕ раз в месяц или в три месяца) (ОШ 0,86; 95%-ный ДИ: 0,62, 1,20). Вместе с тем следует отметить наличие данных, свидетельствующих о гетерогенности и систематической ошибке, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследований.
В обзор, проведенный Charan и соавторами (11), были включены пять клинических исследований. Показатели сокращения эпизодов респираторных инфекций в группе, принимавшей добавки витамина D, были значительно ниже, чем в контрольной группе (ОШ 0,58; 95%-ный ДИ: 0,42, 0,81; p=0,001). При проведении анализа в разбивке по возрасту с использованием моделей постоянных эффектов защитное воздействие добавок витамина D было обнаружено в двух исследованиях, обеспечивавших соответствующие данные в отношении детей (ОШ 0,58; 95%-ный ДИ: 0,42, 0,81; p=0,001 в двух исследованиях), и трех исследованиях, обеспечивавших соответствующие данные в отношении взрослых (ОШ 0,65; 95%-ный ДИ: 0,47, 0,90; p=0,01). При этом в случае использования моделей случайных эффектов степень воздействия оставалась значительной для детей (ОШ 0,58; 95%-ный ДИ: 0,42, 0,81; p=0,001) и являлась весьма ограниченной для взрослых (ОШ 0,54; 95%-ный ДИ: 0,28, 1,06; p=0,08). Это различие может объясняться систематической ошибкой, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, малым количеством исследований, разными дозами витамина D и гетерогенностью участников.
Martineau и соавторы (12) включили в обзор 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием в общей сложности 10 933 человек в возрасте от 0 до 95 лет из 14 различных стран. В целом прием добавок витамина D оказывал значительное положительное воздействие, снижая риск по крайней мере однократного возникновения острой респираторной инфекции (ОШ 0,88; 95%-ный ДИ: 0,81, 0,96; p=0,003). Этот защитный эффект отмечался у лиц, не получавших болюсные дозы (ОШ 0,81; 95%-ный ДИ: 0,72, 0,91), в сравнении с лицами, получавшими такие дозы в размере ≥30 000 МЕ (ОШ 0,97; 95%-ный ДИ: 0,86, 1,10). Он также был зафиксирован у лиц, получавших дозы <800 МЕ (ОШ 0,80; 95%-ный ДИ: 0,68, 0,94; p=0,006), но не наблюдался у лиц, получавших дозы в размере 800–2000 МЕ или >2000 МЕ. Кроме того, этот защитный эффект был зарегистрирован у детей в возрасте 1–16 лет (ОШ 0,60; 95%-ный ДИ: 0,46, 0,77; p<0,001), но не у лиц в возрасте 16–65 лет или старше 65 лет. В целом при сравнении первичных исследований была отмечена значительная гетерогенность оказываемого эффекта.
Дискуссия
Применимость результатов
Три из указанных обзоров неизменно демонстрировали положительное воздействие добавок витамина D в плане профилактики респираторных инфекций главным образом у детей младше 16 лет (10–12). В двух обзорах также сообщалось о наличии защитного эффекта только в случае использования однократных суточных доз, но не в случае предоставления болюсных доз (10, 12). Один обзор также показал, что от респираторных инфекций защищают дозы, не превышающие 800 МЕ (12). При этом Yakoob и соавторы (9) на основании только двух исследований не выявили такой защитной роли в случае пневмонии.
Важно отметить, что в большинстве обзоров говорилось о значительной гетерогенности, которая может затруднять обобщение результатов. Эта гетерогенность может быть обусловлена несколькими причинами, включая не только те или иные систематические ошибки, связанные с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, но и вопросы методологического характера, такие как небольшое количество исследований, используемый режим приема добавок витамина D и неоднородность характеристик участников. Применительно к режиму приема добавок витамина D эти обзоры показали, что размер дозы и периодичность предоставления таких добавок могут менять их влияние на респираторные инфекции. Ежедневное предоставление меньших доз витамина D было более эффективным, нежели однократное предоставление больших болюсных доз. Фактически исследования показали, что большие болюсы в ряде случаев могут повышать риск неблагоприятных исходов, таких как повышение риска пневмонии, подавление пролиферативных реакций моноцитов периферической крови, подавление воспаления и увеличение количества положительных результатов посевов мокроты (13–16). Применительно к характеристикам участников индекс массы тела и исходный статус витамина D могут менять реакцию образования 25 гидроксивитамина D на добавки витамина D (15, 17, 18).
Практические действия в условиях ограниченных ресурсов
Добавки витамина D для профилактики респираторных инфекций не предоставляются на регулярной основе. Для обеспечения эффективности данного вмешательства необходимо делать это постоянно до возникновения респираторных инфекций. Во многих странах, не имеющих достаточных ресурсов, выполнение этой задачи может вызвать серьезные затруднения, поскольку руководителям программ и политикам придется планировать закупку препаратов, хранение, распределение, контроль качества и обеспечение соответствия требованиям в отношении добавок витамина D для детей на регулярной основе. Неудачи в проведении данного вмешательства во многих случаях объясняются отсутствием надлежащей инфраструктуры и невыполнением установленных требований в полном объеме, особенно в развивающихся странах. Прерывистое применение добавок витамина D должно уменьшить некоторые из этих проблем, хотя результаты представленных испытаний продемонстрировали неэффективность болюсных доз. Будущие исследования могут быть посвящены оценке влияния на респираторные инфекции разных схем дозирования, например еженедельного приема, при организации которого может возникать меньше затруднений.
Дополнительные исследования
До проведения соответствующих мероприятий на уровне популяции необходимо организовать дополнительные исследования по проверке разных схем применения (величины дозы и интервалов между приемами). Кроме того, исследования должны предусматривать достаточно продолжительное последующее наблюдение участников для понимания того, сохраняет ли витамин D свою эффективность при достижении его оптимального содержания в организме, поскольку после устранения дефицита витамина D дальнейшее предоставление его добавок может не обеспечивать дополнительных преимуществ. В настоящее время проводятся другие рандомизированные контролируемые исследования по проверке влияния витамина D на риск острых респираторных инфекций, которые могут оказаться полезными для прояснения некоторых из этих вопросов. Кроме того, дальнейшие исследования должны обеспечить информацию о соблюдении указаний, предусмотренных вмешательством, чтобы улучшить понимание того, может ли включение участников, которые им не следуют, повлиять на результаты, представленные на текущий момент.
Библиография
1. WHO. Respiratory tract diseases. Geneva: World Health Organization; 2016. (http://www.who.int/topics/respiratory_tract_diseases/en/)
2. WHO. Pneumonia. Geneva: World Health Organization; 2016. (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/en/)
3. Jiang X, Sun L, Wang B, Yang X, Shang L, Zhang Y. Health-related quality of life among children with recurrent respiratory tract infections in Xi’an, China. PLoS One. 2013;8(2):e56945.
4. Palacios C, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 2014;144(2014):138-145.
5. Wahl DA, Cooper C, Ebeling PR, Eggersdorfer M, Hilger J, Hoffmann K, Josse R et al.. A global representation of vitamin D status in healthy populations. Archives of Osteoporosis. 2012;7(1):155–172.
6. Greiller CL, Martineau AR. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients. 2015;7(6):4240-70.
7. Wang TT, Dabbas B, Laperriere D, Bitton AJ, Soualhine H, Tavera-Mendoza LE, et al. Direct and indirect induction by 1,25-dihydroxyvitamin D3 of the NOD2/CARD15-defensin beta2 innate immune pathway defective in Crohn disease. Journal of Biological Chemistry. 2010;285(4):2227-31.
8. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1, 25-dihydroxyvitamin D3. The FASEB Journal. 2005; 19(9):1067-1077.
9. Yakoob MY, Salam RA, Khan FR, Bhutta ZA. Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age. Cochrane Database Systematic Reviews. 2016;11:CD008824.
10. Bergman P, Lindh ÅU, Björkhem-Bergman L, Lindh JD. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS one. 2013;8(6):e65835.
11. Charan J, Goyal JP, Saxena D, Yadav P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012;3(4):300-303.
12. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.
13. Kimball S, Vieth R, Dosch HM, Bar-Or A, Cheung R, Gagne D, et al. Cholecalciferol plus calcium suppresses abnormal PBMC reactivity in patients with multiple sclerosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(9):2826-2834.
14. Coussens AK, Wilkinson RJ, Hanifa Y, Nikolayevskyy V, Elkington PT, Islam K, et al. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012;109(38):15449-15454.
15. Lehouck A, Mathieu C, Carremans C, Baeke F, Verhaegen J, Van Eldere J, et al. High doses of vitamin D to reduce exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Annals of Internal Medicine. 2012;156(2):105–114.
16. Manaseki-Holland S, Maroof Z, Bruce J, Mughal MZ, Masher MI, Bhutta ZA, et al. Effect on the incidence of pneumonia of vitamin D supplementation by quarterly bolus dose to infants in Kabul: a randomised controlled superiority trial. Lancet. 2012;379(9824):1419-1427.
17. Martineau AR, James WY, Hooper RL, Barnes NC, Jolliffe DA, Greiller CL, et al. Vitamin D3 supplementation in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ViDiCO): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2015;3(2):120-30.
18. Drincic AT, Armas LAG, van Diest EE, Heaney RP. Volumetric dilution, rather than sequestration best explains the low vitamin D status of obesity. Obesity. 2012;20(7):1444-1448.
Отказ от ответственности
За мнения, изложенные в настоящем документе, несут ответственность только указанные выше авторы.
Заявления о конфликте интересов
Заявления о возможных конфликтах интересов были получены от всех указанных выше авторов, и никаких конфликтов интересов выявлено не было.
Источник: Всемирная организация здравоохранения