Качество липидов пищи и отдаленные последствия

Скачать оригинал
Элизабет М. Новак, Бернд О. Келлер, Шейла М. Иннис
Резюме
Понимание важности потребления жира в составе пищи вышло за рамки, ограниченные энергетическим обменом,
и поднялось до уровня осознания сложных функций жирных кислот, в частности, ω-6 и ω-3, в формировании
липидного слоя мембраны, участии в меж- и внутриклеточных взаимодействиях и регуляции экспрессии генов.
Накопление ω — 6 и ω-3 жирных кислот в растущих тканях зависит от того, какие жирные кислоты прошли через
плаценту и какие попали в грудное молоко. Это, в свою очередь, зависит от потребления жирных кислот матерью.
Потребление жирных кислот, в целом, претерпело очень серьезные изменения за последние сто лет, учитывая тот
факт, что современный рацион жителя западных стран содержит высокие концентрации ω-6 линолевой кислоты и
низкие концентрации ω-3 жирных кислот. Высокий уровень потребления ω-6 жирных кислот и низкий уровень
потребления ω-3 жирных кислот препятствует накоплению длинноцепочечных ω-3 жирных кислот в тканях, однако
этого можно избежать при условии содержания в пище достаточного количества докозагексаеновой кислоты. Помимо
известного влияния на развитие нервной системы, в последних исследованиях выявлена важная функция ω-3 жирных
кислот как фактора, определяющего развитие системы метаболических реакций в других органах. Эти кислоты могут
также участвовать в формировании пищевого поведения и интеграции процессов обеспечения организма энергией.
Введение
Получено много данных, показывающих, что внутриутробное и постнатальное питание на первом году жизни
влияет на возможность развития в дальнейшем кардиометаболических заболеваний, включая ожирение, диабет 2
типа и сердечно-сосудистые заболевания [1, 2]. Липиды, получаемые с пищей, в частности, жирные кислоты,
вызывают эффекты, гораздо более значимые, чем участие в метаболизме и депонировании энергии: они играют
главную роль в обеспечении функции клеточных мембран, координировании меж- и внутриклеточных
взаимодействий и являются мощными модуляторами экспрессии гена. Основной проблемой, связанной с
важными эффектами липидов, получаемых с пищей, в контексте раннего периода развития, является рацион
матери по содержанию этих веществ, именно это влияет на качество жирных кислот, поступающих к плоду через
плацентарный барьер и выделяемых в грудное молоко [3, 4]. В данном обзоре объединены сведения по жизненно необходимым и регуляторным функциям жирных кислот, при этом более подробно рассматриваются ω-6 и ω-3 жирные кислоты, учитывая важность качества пищевых жирных кислот для развития системы метаболических реакций в раннем периоде жизни и отдаленные последствия этих эффектов.
Жирные кислоты, получаемые с пищей, и их источники
Как указывалось ранее, рацион матери — один из важнейших факторов, определяющих типы и количества ω-6 и
ω-3 жирных кислот, проникающих через плаценту и попадающих в грудное молоко. Нет сомнений, что
отсутствие Δ12 и Δ15 десатуразы, необходимой для формирования двойной связи в положении ω-6 и ω-3,
соответственно, приводит к тому, что ω-6 и ω-3 жирные кислоты у человека и других животных не могут быть
произведены самим организмом и могут быть получены только из внешних источников. Однако сколько и каких
именно ω-6 и ω-3 жирных кислот с углеродными цепями C18, C20 и C22 необходимо в рационе, остается
неясным, ситуация дополнительно осложняется тем, что состав жирных кислот, получаемых с пищей,
определяет особенности их метаболизма [5]. С количественной точки зрения, основные ω-6 и ω-3 жирные
кислоты, которые человек получает с пищей — C18 линолевая кислота (LA, 18:2ω-6) и α-линоленовая кислота
(ALA, 18:3ω-3), соответственно, при этом самые большие количества этих жирных кислот содержатся в
растительных маслах. Некоторые метаболиты C20 и C22, включая арахидоновую кислоту (20:4ω-6, ARA),
адреновую кислоту (22:4ω-6), эйкозапентаеновую кислоту (20:5ω-3, EPA) и докозагексаеновую кислоту (22:6ω-3,
DHA), заслуживают особого внимания с точки зрения той роли, которую они играют в развитии нервной
системы и органов зрения, регуляции экспрессии генов, а также меж- и внутриклеточных взаимодействиях. К
таким эффектам относится синтез эйкозаноидов из C20 ω-6 и ω-3 жирных кислот и большого семейства
ацильных сигнальных молекул, таких как ацилглицины и этаноламиды [5- 9]. У животных, включая людей, LA и
ALA, поступающие с пищей, могут конвертироваться в C20 и C22 метаболиты в результате сложной цепи
реакций, для которых необходимы Δ6 и Δ5 десатуразы и несколько элонгаз (Рис. 1). Однако преобразование LA
в метаболиты ARA, 22:4ω-6 и 22:5ω-6, а также конверсия ALA в EPA и DHA, зависит от количества и
соотношения LA и ALA в рационе. Это объясняется зависимостью как LA, так и ALA, от одних и тех же Δ6 и Δ5
десатураз, необходимых для их метаболизма, и тем, что для максимальной активности Δ6 и Δ5 десатураз нужно
относительно мало субстрата [5]. В современных диетах часто присутствует большое количество LA и
относительно немного ALA, что определяется типами жиров и масел, используемых в пище [10]. Присутствие
C20 и C22 ω-6 и ω-3 жирных кислот в рационе также важно, так как реакция десатурации-элонгации
регулируется по принципу обратной связи. C20 и 22 ω-6 и ω-3 жирные кислоты, главным образом ARA, EPA и
DHA, присутствуют в жировой ткани животных, включая грудное молоко у человека. Количество и типы ω-6 и
ω-3 жирных кислот в рационе и их влияние на состав тканей в отношении содержания жирных кислот часто
обсуждается в контексте питания человека, но важно понимать, что те же процессы происходят в организме
домашних животных.

Рис. 1. Схема, изображающая основные этапы десатурации и элонгации незаменимых жирных кислот с
пищевыми источниками ω — 6 и ω-3 жирных кислот:
Липиды растительного и животного
происхождения (включая молоко)
линолевая кислота
α-линоленовая кислота
Растения
Липиды животного происхождения (включая
молоко)
Δ6 десатураза
дигомо- γ-линоленовая кислота
Δ 5 десатураза
Липиды животного происхождения, в основном
яйца, птица, мясо, но также рыба и молоко
Липиды животного происхождения, в основном
рыба, также яйца, птица, мясо и грудное молоко,
в зависимости от диеты
Арахидоновая кислота
Эйкозапентаеновая кислота
Элонгаза
Докозапентаеновая кислота
Докозагексаеновая кислота
Современная практика сельского хозяйства, включая кормление животных зерном, приводит к тому, что
получаемые продукты (мясо животных, птицы и яйца) часто имеют высокий уровень содержания LA и ARA, но
низкий уровень содержания ω-3 жирных кислот, и это еще более усугубляет проблему избыточного потребления
ω-6 и снижения уровня ω-3 жирных кислот [11]. Рыба, в отличие от домашних животных, является богатым
источником EPA и DHA, и это объясняется синтезом EPA и DHA в фитопланктоне и их переносом в
соответствующей пищевой цепи морских обитателей. В целом, с практической точки зрения, тип и количество
потребляемого растительного масла и белка, что обусловлено с пищевыми предпочтениями (рыба, мясо, птица и
яйца), определяют уровень содержания и состав ω-6 и ω-3 жирных кислот в рационе. Произошедшие за последние сто лет драматические изменения качества потребляемого с пищей жира затруднили понимание того, каковы же на самом деле потребности организма в ω-6 и ω-3 жирных кислотах, в частности, у новорожденных, и, кроме того, какими могут быть отдаленные последствия того или иного типа питания. В настоящее время LA обеспечивает 5% или больше всей энергии, получаемой с пищей, и составляет 90% потребления полиненасыщенных жирных кислот в рационе среднего жителя западных стран, тогда как ALA
обеспечивает всего лишь 0.5% всей энергии, получаемой с пищей [12]. С другой стороны, традиционные диеты,
которых придерживались люди вплоть до наступления последнего 100-200-летнего периода, могли обеспечить
не более 2% энергии в результате расщепления LA, вероятно, при этом потреблялось равное количество ω-6 и ω-
3 жирных кислот и отмечалось гораздо более высокое пропорциональное соотношение общего содержания
полиненасыщенных кислот ARA, EPA и DHA [10, 11]. Возникают два вопроса: первый – действительно ли
характерный для современного рациона высокий уровень LA подавляет реакции десатурации-элонгации,
затрудняя синтез длинноцепочечных ω-3 жирных кислот из небольших количеств ALA; второй вопрос:
действительно ли у человека имеется врожденная низкая способность десатурации и элонгации ALA, и в этой
связи требуется получение с пищей готовой DHA, а также возможно EPA, для поддержания оптимального
уровня здоровья. Хотя хорошо известно, что у вегетарианцев уровень в крови липидов DHA ниже, чем у
невегетарианцев, что является следствием различия потребления DHA с пищей, уровни ARA в крови и грудном
молоке у этих категорий людей не отличаются [13, 14]. Понятно, что значительные изменения произошли в
отношении содержания ω-6 и ω-3 жирных кислот в рационе людей, но самый значительный сдвиг — это снижение
повышенного уровня холестерина сыворотки [15], однако здесь возникает вопрос о потенциальном влиянии
этого феномена на содержание ω-3 жирных кислот или развитие новорожденных.
Качество липидов пищи в течение беременности, грудное вскармливание и развитие ребенка в
течение первого года жизни
Главный вопрос, связанный с пониманием физиологической важности обеспечения организма матери жирными
кислотами для плода и новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, — это степень, до которой
избирательный перенос через плаценту жирных кислот или выделение в грудное молоко защищают
новорожденного от последствий неадекватного или ненадлежащего потребления матерью жирных кислот.
Получен большой объем данных, доказывающих, что качество ненасыщенных жирных кислот, поступивших
через плаценту и попадающих в грудное молоко, в значительной степени зависит от рациона матери [3, 4], а это,
в свою очередь, влияет на состав жирных кислот в тканях плода и новорожденного [5]. Транс-жирные кислоты
являются показательным примером динамического воздействия качества жира, содержащегося в рационе
матери, на перенос через плаценту жирных кислот и секрецию в грудное молоко: высокие уровни, достигающие
12.8% транс-жирных кислот триглицеридов в плазме у новорожденных и 18.7% транс-жирных кислот в грудном
молоке матерей, отмечаются при потреблении диеты с высоким уровнем содержания гидрогенизированных
растительных жиров [16, 17]. Аналогичным образом, перенос через плаценту и выделение в молоко LA и DHA
увеличиваются при возрастании содержания LA или DHA, соответственно, в рационе матери [3, 4]. Средние
уровни LA в жирных кислотах грудного молока удвоилось, с 6-7 до 12-16% жирных кислот молока, тогда как
концентрации DHA снизились примерно на 50% до среднего показателя 0.2- 0.3% жирных кислот молока в
западных странах за последние 50- 60 лет [4].
Однако уровни DHA в грудном молоке у человека могут значительно варьировать, как между популяциями, так
и внутри популяций, и основной причиной является потребление с пищей готовой DHA. Например, у кормящих
женщин, соблюдающих вегетарианскую диету без DHA, обычно в составе жирных кислот молока присуствует
0.1% DHA, тогда как у женщин с высоким уровнем традиционного потребления рыбы часто содержание в
грудном молоке DHA 0.8% или выше [4,14]. Вариабельность транспорта DHA через плаценту и выделение в
грудное молоко у человека стала предметом особого внимания, так как это может быть принципиально для
развития ребенка, в частности, для формирования мозга, сетчатки и иммунной системы [5]. Однако другой
важный вопрос заключается в следующем: препятствует ли конкурентное воздействие высоких концентраций
ω-6 жирных кислот увеличению количества ω-3 жирных кислот у новорожденного? Эти два вопроса составляют
основную дилемму при выработке концепции о потребности в жирных кислотах для оптимального развития
новорожденного и значения качества жирных кислот в рационе людей в настоящее время. Хорошо известно, что
потребление с пищей недостаточного количества ω-3 жирных кислот приводит к снижению DHA и
характерному увеличению 22:4ω-6 и 22:5ω-6 в мозге [5].
В этом случае, 22:4ω-6 и 22:5ω-6 образуются из LA (Рис. 1) [5]. Как было отмечено в исследовании
Farquharson et al. [18], уровни DHA составляли 17.7, 13.4, 11.6%, а 22:5ω-6 — 3.2, 4.8, 7.0% в
фосфатидилэтаноламине коры головного мозга у новорожденных, находившихся на грудном вскармливании или
получавших формулу с содержанием 16.0% LA + 1.5% ALA или 14.5% LA + 0.4% ALA. Присутствие высоких и
повышенных концентраций 22:5ω-6 в мозге новорожденных, получавших формулу с очень незначительным
количеством ALA, показывает, что реакция десатурации-элонгации была активна, и в этой связи необходимо
определить, насколько важно потребление с пищей LA и ALA. Для ответа на этот вопрос мы изучили влияния
такого фактора как рацион на уровни ω-6 и ω-3 жирных кислот: было проведено исследование диеты,
обеспечивающей поступление 1.2% энергии из LA (такое количество обеспечивает потребности в ω-6 жирных
кислотах для роста), или 10% из LA, при этом уровень содержания ALA был постоянным, объектом
исследования были различные органы поросят [19]. Показатель количества энергии, получаемой из LA, равный
10%, был выбран потому, что это соответствует количеству LA в некоторых используемых в настоящее время
формулах для детского питания, а также верхней границе рекомендованного уровня потребления LA с пищей в
США [12]. Сравнение с формулой, содержащей недостаточное количество ALA, позволило выявить степень
важности ALA для ограничения метаболизма LA и предотвращения накопления в тканях избыточного
количества ARA. Как показано на рисунке 2, кормление от рождения до возраста 30 дней кормом с
недостаточным содержанием ω-3 жирных кислот (ALA) приводило к значительному снижению DHA и
повышению 22:5ω-6 и 22:4ω-6 в фосфатидилэтаноламине коры головного мозга, что сходно с данными аутопсии
Farquharson et al. [18], где отмечалось снижение DHA и увеличение 22:5ω-6 в печени и сердце. В мозге, в отличие
от печени и сердца, содержалось значительно меньшее количество LA. В отличие от мозга, недостаточность
содержания ω-3 жирных кислот допустима для избытка LA и ARA как в сердце, так и в печени. Важно отметить,
что уровни DHA в мозге были снижены, когда уровень LA в формуле был повышен до 10% энергии, даже если
уровень ALA оставался постоянным и соответствовал 1.1% энергии (Рис. 2). Возможность увеличения очень
высоких уровней содержания EPA в фосфолипидах сердца и печени, когда рацион содержит LA и ALA в
соотношении 1:1, впечатляет, как и потери EPA, когда уровень LA был повышен до 10% всей энергии,
получаемой с пищей. В целом, эти данные показывают, что реакции с участием десатуразы активны и с большой
вероятностью нуждаются в очень низком уровне содержания субстрата LA и ALA.

Рис. 2. DHA в этаноламине фосфоглицеридов в мозге, печени и сердце поросят, получавших формулу,
содержавшую (в процентах от всей энергии, получаемой с пищей), 1.2% LA, 1.1% ALA (сбалансированное содержание
LA/ALA); 1.2% LA, <0.1% ALA (недостаточность содержания ω-3); 10.7% LA, 1.1% ALA (высокий уровень содержания LA);
10.7% LA, 1.1% ALA, 0.3% DHA, 0.3% ARA (обогащение DHA + ARA). Указанные значения представляют собой
средние (± стандартная ошибка) значения результатов 5-7 поросят/группа, группы выделялись в зависимости от
вида рациона. Столбцы с различными обозначениями сверху показывают существенные различия (ANOVA с
тестом Тьюки (Tuky) для последующего анализа, p < 0.05)
г/100 г жирных кислот
Сбалансированное содержание LA/ALA
Недостаточное содержание ω-3
Высокое содержание LA
Обогащение DHA+ARA
Мозг
Печень
Сердце
Поскольку в человеческом молоке содержится LA в 6% жирных кислот или более, полученные данные, по всей
видимости могут иметь практическое значения; потребление с пищей источников DHA важно для
развивающегося мозга. Действительно, как показано на рисунке 2, при потреблении небольших количеств DHA
(0.3% энергии) могут быть достигнуты высокие уровни содержания DHA в мозге. Важность содержания
больших количеств EPA, а также баланс ARA/EPA в печени, сердце (возможно и других органах) еще
необходимо осознать.
Влияние качества липидов пищи на развитие в раннем периоде жизни, а также отдаленные последствия
Как обсуждалось ранее, ткани новорожденного, включая мозг, печень и другие органы, быстро изменяются в
зависимости от типа и количества ω-6 и ω-3 жирных кислот в рационе. Большое число исследований с участием
беременных и кормящих женщин, а также новорожденных, получавших смеси для искусственного
вскармливания, было посвящено изучению влияния обеспеченности DHA в раннем периоде развития на
формирование органов зрения и нервной системы у новорожденных. Опубликованы обзоры этих исследований,
где содержится общее заключение, что полезное действие DHA на формирование органов зрения и нервной
системы, более выражены у недоношенных новорожденных, при этом все обнаруженные закономерности не
имеют значения в том случае, если ребенок доношенный [20, 21]. Не так давно появился интерес к изучению
вопроса о возможности влияния жирных кислот, в частности, по типу и соотношению ω-6 и ω-3, на
формирование других органов, таких как печень, и программировать метаболические реакции, вызывающие
предрасположенность к метаболическому синдрому [1, 2]. Два ключевых вопроса в том, что касается
метаболического программирования, — это развитие гипоталамического цикла, вовлеченного в регуляцию
пищевого поведения, а также метаболическое программирование, основанное измнении экспресси ключевых
генов и белков, регулирующих метаболические реакции в печени [1, 2, 22, 23]. Существует мнение, что в
течение короткого периода развития гормоны и основные метаболические посредники играют важные роли в
установлении «контрольных точек» для реакции рецепторов и контроля экспрессии гена. Хотя известно, что
потребление с пищей ω-6 и ω-3 жирных кислот влияет на содержание ω-6 и ω-3 жирных кислот в развивающемся
мозге и печени, как показано на рисунке 2, все еще мало известно о возможностях программирования цепи
нейронов, отвечающих за процесс питания, или метаболического развития печени.
В экспериментах на крысах Mathai et al. [24] получили данные, подтверждающие, что недостаточность
содержания ω-3 жирных кислот в течение беременности и лактации влияют на последующее пищевое
поведение. В возрасте 16 недель у потомства животных, которых кормили пищей с недостаточным содержанием
ω-3 жирных кислот, было выявлено повышенное потребление пищи после стимуляции аппетита (в качестве
стимулятора использовали ограничение питания или антагонисты глюкозы 2-дезоксиглюкозу). Это указывает на
то, что дефицит глюкозы может быть элементом систем реакций, регулирующих аппетит. Недавно мы
использовали протеомное исследование в 2-D геле для сравнения всего белка мозга в эмбриональном и
неонатальном периоде развития у потомства животных, которых кормили пищей с недостаточным содержанием
ω-3 или нормальной диетой. Из нескольких белков, реагирующих на ω-3 жирные кислоты, белок 14-3-3
дзета/дельта был повышен в мозге как эмбрионов, так и 3- дневных животных, получавших недостаточное
количество ω-3 жирных кислот.
Примечательно, что уровень этого белка в мозге, как известно, повышается в ответ на воздействие инсулина
[25], который, в свою очередь, играет важную роль, будучи первичным нейротрофным гормоном,
контролирующим развитие нейронов в гипоталамусе [1, 22]. Требуется проведение дополнительных
исследований по изучению возможной роли ω-6 и ω-3 жирных кислот в развитии гипоталамического цикла,
определяющего пищевое поведение.
Известно, что ω-6 и ω-3 жирные кислоты оказывают уникальное и важное влияние на метаболизм субстрата
энергии [6]. У взрослых ω-6 и ω-3 жирные кислоты регулируют несколько факторов транскрипции, включая
пероксисомные рецепторы, активируемые пролифератором, белком, регулирующим активность стерола за счет
связывания отдельных элементов, X рецепторы печени, а также фактор 4 ядер гепатоцитов, контролирующий
экспрессию генов, которые кодируют липогенные, липолитические и гликолитические ферменты [6].
Метаболизм при рождении уникален, так как новорожденный переходит от низкого уровня содержания жирных
кислот, характерного для периода внутриутробного развития, составляющего на момент рождения примерно
11% общего количества энергии, на потребление грудного молока, обеспечивающего примерно 50% энергии за
счет расщепления жира, а также содержащего относительно низкий уровень белка, всего примерно 8% от
общего количества энергии, содержащейся в молоке [4]. Таким образом, переход от пренатального к
постнатальному периоду развития диктует необходимость адаптации метаболизма для поддержания уровня
глюкозы и аминокислот при обеспечении окисления жирных кислот [26]. Исследования показали, что, если мать
потребляет пищу с высоким содержанием жиров и недостаточным количеством белка, происходит изменение
основных ферментов метаболизма глюкозы и жирных кислот печени в печени плода и новорожденного [23, 27].
Однако относительно мало известно о важном значении ω-6 и ω-3 жирных кислот, входящих в состав
изоэнергетических диет с содержанием постоянного количества белка, жира и углеводов. В недавних
протеомных исследованиях мы использовали 2- D гель, наряду с целевым анализом экспрессии гена, чтобы
установить, влияет ли потребление матерью ω-3 жирных кислот на метаболическое развитие печени у
потомства. Более высокий уровень EPA и DHA в 3-дневной неонатальной печени был связан с измененной
экспрессией белков и генов, кодирующих не только ферменты, регулирующие метаболизм жирных кислот, но
также глюкозы и аминокислот. Среди таких изменений следует отметить более высокий уровень печеночной
mРНК для карнитил пальмитоил трансферазы (Cptla) и ацил CoA оксидазы (Acoxl), наряду со снижением
пируват киназы (Pklr), более высоким уровнем экспрессии белка глицерол-3-фосфат дегидрогеназы, фруктозы-
1,6- бифосфатазы и серин гидроксиметилтрансферазы, более низким уровнем аргинин-сукцинат синтазы и более
высоким уровнем NADPH, как показано на рисунке 3 [28]. Указанные изменения экспрессии гена и белка
показывают, что ω-3 жирные кислоты облегчают метаболический процесс, характерный для периода сразу после
рождения, когда происходит запасание глюкозы для пентозофосфатной реакции, результатом которой является
синтез пурина и пиримидина и образование NADPH, что предохраняет белок от окисления, а также позволяет
избегать последствий в виде липотоксичности, возникающей вследствие увеличения окисления жирных кислот.
Тогда как отдаленные последствия влияния содержащихся в пище ω-6 и ω-3 жирных кислот на печеночный
метаболизм в течение периода развития неизвестны, недавно при проведении исследований было установлено,
что рацион, обеспечивающий поступление 35% энергии в результате расщепления жира (18% энергии из LA и
0.6% из ALA), за 4 поколения приводил к постепенному увеличению массы жира из-за сочетания гиперплазии
жировой ткани и гипертрофии, при этом через поколения передавались изменения адипокинов, экспрессии генов
жировой ткани и гиперинсулинемия [29]. Учитывая роль ω-3 жирных кислот в увеличении окисления жирных
кислот и ARA- производных метаболитов в дифференциации адипоцитов посредством адипозоспецифического
рецептора пероксисом-γ, активируемого пролифератором [30], очевидна необходимость проведения
исследований по изучению роли современных «западных» диет и баланса жирных кислот, получаемых с пищей
в раннем периоде развития с точки зрения воздействия на процессы формирования печени и жировой ткани.

Рис. 3. Общая схема, изображающая результаты протеомного исследования, анализа экспрессии гена, а также
изучения метаболитов печени 3-дневных крысят, рожденных самками, получавшими пищу с недостаточным или
нормальным содержанием ω-3 в течение беременности и лактации. Стрелки, направленные вверх и вниз, показывают
более высокий или более низкий уровень экспрессии в группе нормального питания по сравнению с группой,
получавшей пищу с недостаточным количеством ω-3 жирных кислот. Acoxl = Ацил CoA оксидаза; Cptla = карнитин
пальмитоил трансфераза; Pklr = пируват киназа печеночного типа.
ГЛЮКОЗА
глюкоза-6-P
Фруктоза-1, 6-бифосфатаза
NADP
рибулоза-5-P
пурины
пиримидины
дигидроксиацетон-P
глицеральдегид-3-P
глицин
серин гидроксиметилтрансфераза
глицерол 3P дегидрогеназа
глицерин
триглицерид
ЖИРНАЯ КИСЛОТА
Пируват
ацетил CoA
белок
серин
elongation factor-1γ
протеин дисульфид изомераза A6
АМИНОКИСЛОТА
цитрат
изоцитрат
α -кетоглутарат
сукцинил-CoA
сукцинат
фумарат
малат
оксалоацетат
аригининосукцинат синтаза
цикл мочевины
цикл лимонной кислоты
Выводы
В заключение следует отметить, что нам удалось описать увеличение содержания ω-6 жирных кислот в рационе
жителей западных стран за последние сто лет, а также снижение количества длинноцепочечных ω-3 жирных
кислот, потребляемых с пищей. Изменения в составе жирных кислот, получаемых с пищей, включая увеличение
LA и снижение содержания ω-3 жирных кислот, отражается в составе жирных кислот, проходящих через
плаценту и попадающих в грудное молоко, что оказывает влияние не только на содержание жирных кислот в
организме матери, но и новорожденного.
Качество жирных кислот, которые получает плод и новорожденный, влияет на увеличение количества жирных
кислот в разных тканях, хотя результат зависит от органа. По этой проблеме проводится не так много
исследований, однако роль ω-6 и ω-3 жирных кислот, как основных регуляторов многочисленных
метаболических реакций, влияющих на экспрессию генов и активность белков, указывает на то, что следует
уделить более пристальное внимание качеству жирных кислот в пище в раннем периоде жизни, так как это
может иметь как краткосрочные, так и отдаленные последствия для здоровья человека.
Обсуждение
Д-р Пури (Puri): У меня два вопроса. Первый: каким должно быть идеальное соотношение омега-6/омега-3 в рационе с
учетом того, что потребление растительного масла более распространено в таких странах как Индия? Второй вопрос
заключается в следующем: есть ли какие-либо данные литературы, подтверждающие, что потребление омега-3 и омега-6 в
раннем периоде жизни ребенка (до года) оказывает негативное влияние на проявления заболеваний сердца в более поздние
периоды жизни?
Д-р Иннис (Innis): После дискуссии, связанной с метаболическими и биохимическими физиологическими особенностями
организма человека, мы знаем, что потребление с пищей n-6 линолевой кислоты было низким, и вероятно обеспечивало
менее 3% энергии, еще примерно 150 лет назад. Нам также известно, что количество линолевой кислоты, необходимое для
насыщения Δ6 сатуразы, очень невелико, возможно 1-2% от всей энергии, получаемой с пищей. По нашему мнению,
логичным является вопрос о том, что более важно: количество n-6 жирных кислот или соотношение n-6:n-3 жирных кислот.
Учитывая низкий уровень потребностей Δ6 десатуразы, нам представляется, что количество n-6 линолевой кислоты более
важно, чем соотношение n-6:n-3 жирных кислот.
Не существует прямых доказательств, полученных в исследованиях на человеке, где можно было бы проследить связь
между содержанием n-6 и n-3 жирных кислот в рационе у ребенка до года с последующим развитием заболевания сердца. Это
также трудно оценить из-за больших изменений по количеству жирных кислот, получаемых с пищей, за последние пятьдесят
лет, причем перемены также заключаются в потреблении насыщенных и транс-жирных кислот. Одна из самых острых
современных проблем — увеличение частоты метаболического синдрома. n-3 жирные кислоты ассоциируются с более низким
уровнем в крови триглицеридов, глюкозы, медиаторов воспаления и, возможно, с улучшением переносимости глюкозы.
Неизвестно, происходят ли те же процессы у новорожденных, и может ли их организм быть запрограммирован в раннем
периоде потреблением n-6 и n-3 жирных кислот.
Д-р Готтранд: Вы прекрасно показали, что низкий уровень потребления омега-3 матерью оказывает влияние на мозг и
печень. Известны ли Вам какие-либо опубликованные работы, где описываются результаты влияния на кишечник?
Д-р Иннис: Да. Исследования нашей лаборатории показали, что потребление жирных кислот в раннем периоде оказывает
влияние на развитие кишечника и его чувствительность к последующим воспалительным реакциям [1, 2].
Д-р ван Гудовер: Поскольку DHA так сильно влияет на развитие мозга, и количество DHA в грудном молоке в различных
популяциях варьирует в широких пределах в разных странах мира, оказывает ли это негативное влияние на развитие мозга во
всем мире? Существуют какие-либо данные, что содержание DHA в грудном молоке оказывает влияние на развитие
новорожденного?
Д-р Иннис: Да. При проведении наблюдательных исследований была прослежена связь между более высоким уровнем
DHA в грудном молоке или при беременности с более успешным развитием ребенка [3–6]. Однако нет данных,
показывающих, что у находившихся на грудном вскармливании детей, матери которых придерживаются вегетарианской
диеты, были отмечены худшие исходы.
Д-р ван Гудовер: Второй вопрос связан с той областью знаний, которой занимаюсь я — неонаталогией, и касается Вашего
замечания относительно DHA и влияния этого вещества на миграцию нейронов. Нейроны недоношенных новорожденных
мигрируют с гестационного возраста примерно 24 недели до 32 недель, это время, когда происходит миграция всех нейронов.
Играет ли какую-либо роль DHA на этом этапе? Каково Ваше мнение?
Д-р Иннис: На основании того, что нам известно о DHA и развитии мозга, в частности, роли в нейрогенезе, логично было
бы ожидать, что недоношенный ребенок будет гораздо более восприимчив к эффектам недостаточности n-3 жирных кислот,
чем доношенный ребенок. Нужно или нет таким детям больше DHA — это другой вопрос, и мы не располагаем такими
данными.
Д-р Симмер: Мне хотелось прокомментировать вопрос о важности LA у человека. Я полагаю, что по Вашему
предположению, у изученных Вами поросят снижение количества LA приводило к улучшению статуса по DHA. Это
отличается от того, что нам удалось обнаружить у недоношенных новорожденных. Если рассматривать недоношенных
новорожденных детей на внутривенном питании, часто получающих 100% соевое масло, можно разводить его оливковым
или другими маслами, и при этом не будет заметно никакого эффекта в отношении статуса DHA, поэтому я не уверен, что
эксперименты на поросятах являются хорошей моделью для изучения человека. Другое замечание касается содержания LA в
рационе в целом. Ранее в этом году я посетил конференцию по жирным кислотам в Маастрихте, там обсуждался вопрос о
рекомендации Американской Кардиологической Ассоциации по снижению LA в рационе, и это была самая жесткая и
неприятная дискуссия, на которой мне когда-либо доводилось присутствовать: среди ученых действительно существует
разделение. Я полагаю, что может быть преждевременно было бы переносить на популяционный уровнь рекомендацию о
необходимости снижения количества растительных масел или LA в рационе. Мне кажется, что нам необходимо больше
результатов рандомизированных иследований с участием человека, чтобы мы могли давать рекомендации такого рода.
Д-р Иннис: При проведении наших экспериментов на поросятах мы уменьшали потребление LA до 1.2% всей энергии,
получаемой с пищей, но сохраняли сходные уровни ALA. Нами было показано, что происходило накопление DHA в мозге.
Происходит или нет такой же процесс у человека, потребляющего малое количество LA, если это менее 3% всей энергии,
получаемой с пищей, неизвестно. Измерения содержания в крови жирных кислот недоношенных новорожденных, которые
подтверждаются показателями концентрации липидов в крови при получении проб крови из вены, трудно экстраполировать
на мозг; очевидно, что происходит обмен жирных кислот из внутривенных липидов с жирными кислотами в клетках крови, и,
в зависимости от того, когда получена проба крови, уровень липидов в плазме может отражать состав инфузата, если было
недостаточно времени для клиренса. Вы правы, действительно в настоящее время продолжается серьезная дискуссия
относительно рекомендаций по потреблению линолевой кислоты. Нет сомнений, что трудно, если это вообще возможно,
получать 6–10% энергии из полиненасыщенных жирных кислот без очищенных растительных масел. Мы придерживаемся
мнения, что, если по какому-либо научному вопросу есть дискуссия, то консенсус отсутствует.
Д-р Клиш (Klish): Вы уже частично ответили на мой вопрос в той его части, что касается соотношения омега-3 и омега-6
жирных кислот. Поскольку наше население стало в такой сильной степени зависеть от растительных масел, очень трудно
увеличить омега-6 в соотношении «омега-3/омега-6». Однако, что касается формул для искусственного вскармливания,
решение должно было бы заключаться в повышении содержания DHA, а не снижения содержания омега-6 или линолевой
кислоты.
то было бы более правильным вариантом, с учетом того, что женское грудное молоко состоит, преимущественно, из
насыщенных жиров, а ненасыщенные жиры присутствуют лишь в незначительных количествах?
Д-р Иннис: Во-первых, мы согласны с тем, что нужно добавлять DHA в формулы. Формулы для искусственного
вскармливания содержат линолевую и α-линоленовую кислоту, а теперь также арахидоновую и докозагексаеновую кислоты.
Однако в человеческом молоке больше двух n-6 жирных кислот и больше двух n-3 жирных кислот. Пока мы не знаем,
насколько важно для состояния органов содержание таких жирных кислот, как 20:3n-6, 22:4n-6 и 20:5n-3. Мы не
рекомендовали бы снижать содержание линолевой кислоты в формулах, применяемых в настоящее время, пока не будет
получено больше данных.
Д-р Фазано (Fasano): Мне хотелось бы заострить Ваше внимание на длительных активных дискуссиях по поводу питания
матери и, следовательно, развития плода и его психического состояния. Меня очень заинтриговали данные, которые Вы
привели, относительно получения матерью рациона с высоким содержанием жиров и метагеномикой и метилированием
генов. Вы утверждаете, что дефицит допамина влияет на поведение; не могли бы Вы подробнее остановиться на том, что Вы
думаете по этому поводу, а также, как в действительности, по Вашему мнению, должны отражаться изменения питания на
стадии внутриутробного развития ребенка.
Д-р Иннис: Наш опыт работы с беременными женщинами, потребляющими недостаточное количество n-3 жирных
кислот, в частности, DHA, часто показывает, что имеются связи между различными особенностями рациона и более низким
уровнем потребления нескольких нутриентов, по сравнению с женщинами, имеющими высокий уровень потребления DHA.
Кроме того, DHA связана с белком в пище, так как она обнаруживается только в жирах животного происхождения.
Представляется вероятным, что связь между низким уровнем содержания DHA или потреблением рыбы в течение
беременности и исходом является сложной с точки зрения развития ребенка, и может затрагивать несколько нутриентов. В
экспериментах на животных было показано, что питание матери негативно влияет на метилирование гена у потомства;
однако в этих исследованиях проводилось сравнение рационов с высоким /низким уровнем содержания жира (низким
/высоким уровнем содержания углеводов).
Д-р Фазано: На самом деле мой вопрос заключался в следующем: считаете ли Вы, что плохое питание, неправильное
питание, недостаточность питания или несбалансированный рацион, создают угрозу социальной адаптации и
интеллектуального развития ребенка?
Д-р Иннис: Да, но это зависит от степени тяжести, длительности воздействия неблагоприятных факторов, а также от того,
о каком нутриенте идет речь. Важна и стадия беременности, в течение которой мать получала недостаточное количество или
избыток нутриента.
Д-р Клейнман: Каким должно быть максимальное соотношение линолевой и линоленовой кислот для достижения
эффекта ингибирования десатураз?
Д-р Иннис: На основании того, что нам известно о десатуразах, эти ферменты, по всей видимости, полностью
насыщаются субстратом. Как я указывал ранее, велика вероятность, что количество жирных кислот — важный аспект;
изменение соотношения, скажем, с 10:1 до 4:1 не даст никакого эффекта, если произошло насыщение фермента.
Д-р Клейнман: Формулы для искусственного питания, по всей видимости, соответствуют этому оптимальному
соотношению. Так, если десатуразы активны даже в период внутриутробного развития, трудно представить, почему должна
возникать потребность в дополнительном обеспечении этой системы полиненасыщенными длинноцепочечными жирными
кислотами. Мне хотелось бы также сказать несколько слов об этих функциональных когнитивных и поведенческих исходах.
Согласно моей интерпретации опубликованных данных, различия в исходах со временем нивелируются, таким образом, к
возрасту 8 или 10 лет не удается различить группы детей в зависимости от того, какой они получали рацион в раннем
периоде развития. Даже в течение периодов времени, когда видны различия в исходах, как Вы указали, такие признаки
непостоянны и часто проявляются в различные периоды времени, по данным разных исследований. Таким образом, не
создается впечатления, что это длительно действующий эффект, или что можно говорить даже о краткосрочном полезном
влиянии, которое приводит к отдаленным последствиям воздействия жирных кислот в раннем периоде развития ребенка.
Этот вывод подтверждается, в том числе, широким спектром варьирования концентраций длинноцепочечных
полиненасыщенных жирных кислот в грудном молоке. Наблюдается очень значительная разница, достигающая 20-40 раз, по
соотношению омега-3 длинноцепочечных жирных кислот одних стран или регионов от других. Таким образом, с
эволюционной точки зрения, не кажется очевидным, что нужно следовать рекомендации обогащать рацион беременной
женщины или доношенного ребенка, добавляя LC-PUFA.
Д-р Иннис: Верно, что современные исследования, связанные с изучением влияния жирных кислот на исход развития
ребенка, часто противоречивы, а данные по отдаленным последствиям отсутствуют.
Основной задачей проведенного нами исследования на поросятах был показать, что применение диеты с высоким
содержанием линолевой кислоты и добавлением арахидоновой и докозагексаеновой кислот, не приводит к образованию тех
же липидов, например в сердце, как и диета с низким уровнем содержания линолевой кислоты. Мы согласны с тем, что
предстоит еще много узнать о десатуразах и реакциях ацилирования жирных кислот фосфолипидов.
Д-р Симмер: Написав обзор Кокрейна по этому вопросу, я полагаю, что Вы абсолютно правы в той части, что касается
доношенного ребенка, но в отношении недоношенных детей масштабное исследование, проведенное в Австралии,
опубликованное в JAMA в прошлом году, показало, что высокие дозы DHA действительно позволяли снизить
инвалидизацию. Однако следует отметить, что изучался вопрос об обеспечении нутриентами в период внутриутробного
развития по сравнению с периодом грудного вскармливания для детей с гестационным возрастом <30 недель, и порядок
развития событий мог быть различным.
Д-р Мейс (Mace): Говоря о пользе омега-3 жирных кислот, мы всегда упоминаем DHA. Что можно сказать об α-
линоленовой кислоты как таковой? Что нам известно о биологических эффектах α-линоленовой кислоты?
Д-р Иннис: Это очень важный вопрос. Было бы упрощением рассматривать потребности в n-3 жирных кислотах только
сквозь призму DHA. Например, при потреблении диеты с α-линоленовой кислотой на фоне низкого уровня линолевой
кислоты без сомнений происходит ограничение метаболизма линолевой кислоты. Обладает α-линоленовая кислота
уникальным действием или нет, неясно; однако учитывая большие различия в метаболизме α-линоленовой кислоты, эта
гипотеза представляется небезосновательной.
Д-р Шреффлер (Shreffler): Меня заинтересовал тот факт, что Вы использовали подход, основанный на применении
системы биологических/протеомных методов, и мне хотелось бы услышать обоснование для такого выбора. Что Вы думаете
о валидации целей и выборе исходов, в наибольшей степени коррелирующих с целями исследований? Усматриваете ли Вы
устойчивые изменения, например при недостаточности содержания омега-3, которые могли бы быть связаны с избытком
омега-6, и т.п.? И подтверждаются ли изменения на уровне транскрипции изменения белка?
Д-р Иннис: Мы выбрали для нашего исследования систему, основанную на биологических методах, так как практически
ничего неизвестно о развивающейся печени, а рацион новорожденного в период грудного вскармливания, получающего 50%
энергии в результате расщепления жира, явно отличается от рациона взрослого. По белкам, в отношении которых было
отмечено изменение в количественном отношении, мы провели картирование по метаболическим реакциям, после чего
сконцентрировали внимание на поиске доказательств того, что реакции были изменены посредством экспрессии генов, для
чего использовали при помощи ПЦР в режиме реального времени. Например, мы изучали карнитин пальмитоил трансферазу
и ацил-CoA оксидазу (окисление жирных кислот) а также пируват киназу (гликолиз).
Д-р Шреффлер: И, если можно, у меня еще дополнительный вопрос: насколько изменения коррелируют, например, с
варьированием этих соотношений? Что становится очевидно, когда Вы рассматриваете другие аналогичные исходы?
Д-р Иннис: Мы еще не занимались белками печени или экспрессией генов при адекватном количестве n-3 и на фоне
варьирования содержания n-6 жирных кислот.
Д-р Гуандалини (Guandalini): Меня заинтересовали представленные Вами данные, что потребление матерью диеты с
высоким содержанием жира определяет пищевые предпочтения у потомства через программирование опиоидных
рецепторов. Если это действительно имеет отношение и к человеку, это может быть очень важным фактором формирования
политики в области здравоохранения. Создается впечатление, что мы создаем порочный круг, предоставляя беременным
женщинам возможность получать пищу с высоким содержанием жиров, формируя, таким образом¸ предрасположенность
детей к выбору пищи, которая не является здоровой с точки зрения избытка жира. Как Вы могли бы это прокомментировать?
Д-р Иннис: Это прекрасная гипотеза. В нашей лаборатории в настоящее время проводятся исследования этого вопроса.
Д-р Злоткин (Zlotkin): Мой вопрос в большей степени обращен к Д-ру Клейнману и Д-ру Симмеру. В Южной Азии треть
новорожденных имеет низкий вес при рождении, некоторые из этих детей недоношенные, другие – доношенные.
Большинство данных в обзорах Кокрейна получены в развивающихся странах как по доношенным, так и недоношенным
новорожденным. Я готов согласиться в Вашим выводом с точки зрения влияния на функции. Будут ли, по Вашему мнению,
для детей с низким весом при рождении, например, в Южной Азии, применимы выводы, сделанные на основании метаанализа исследований, выполненных в развивающихся странах?
Д-р Иннис: Согласен, что неправильно экстраполировать результаты современного мета-анализа на детей с низким весом
при рождении в Южной Азии.
Д-р Клейнман: Я полагаю, что когда речь идет о популяции, рацион которой очень ограничен с точки зрения содержания
калорий, белка, жира, по качеству жира, и очень далек от того, что мы считаем оптимальным, а также, когда мы
рассматриваем новорожденного с тяжелой недоношенностью, есть биологический смысл в необходимости подтверждения
различными способами тех фактов, о которых мы говорим.
Основной задачей проведенного нами исследования на поросятах был показать, что применение диеты с высоким
содержанием линолевой кислоты и добавлением арахидоновой и докозагексаеновой кислот, не приводит к образованию тех
же липидов, например в сердце, как и диета с низким уровнем содержания линолевой кислоты. Мы согласны с тем, что
предстоит еще много узнать о десатуразах и реакциях ацилирования жирных кислот фосфолипидов.
Д-р Симмер: Написав обзор Кокрейна по этому вопросу, я полагаю, что Вы абсолютно правы в той части, что касается
доношенного ребенка, но в отношении недоношенных детей масштабное исследование, проведенное в Австралии,
опубликованное в JAMA в прошлом году, показало, что высокие дозы DHA действительно позволяли снизить
инвалидизацию. Однако следует отметить, что изучался вопрос об обеспечении нутриентами в период внутриутробного
развития по сравнению с периодом грудного вскармливания для детей с гестационным возрастом <30 недель, и порядок
развития событий мог быть различным.
Д-р Мейс (Mace): Говоря о пользе омега-3 жирных кислот, мы всегда упоминаем DHA. Что можно сказать об α-
линоленовой кислоты как таковой? Что нам известно о биологических эффектах α-линоленовой кислоты?
Д-р Иннис: Это очень важный вопрос. Было бы упрощением рассматривать потребности в n-3 жирных кислотах только
сквозь призму DHA. Например, при потреблении диеты с α-линоленовой кислотой на фоне низкого уровня линолевой
кислоты без сомнений происходит ограничение метаболизма линолевой кислоты. Обладает α-линоленовая кислота
уникальным действием или нет, неясно; однако учитывая большие различия в метаболизме α-линоленовой кислоты, эта
гипотеза представляется небезосновательной.
Д-р Шреффлер (Shreffler): Меня заинтересовал тот факт, что Вы использовали подход, основанный на применении
системы биологических/протеомных методов, и мне хотелось бы услышать обоснование для такого выбора. Что Вы думаете
о валидации целей и выборе исходов, в наибольшей степени коррелирующих с целями исследований? Усматриваете ли Вы
устойчивые изменения, например при недостаточности содержания омега-3, которые могли бы быть связаны с избытком
омега-6, и т.п.? И подтверждаются ли изменения на уровне транскрипции изменения белка?
Д-р Иннис: Мы выбрали для нашего исследования систему, основанную на биологических методах, так как практически
ничего неизвестно о развивающейся печени, а рацион новорожденного в период грудного вскармливания, получающего 50%
энергии в результате расщепления жира, явно отличается от рациона взрослого. По белкам, в отношении которых было
отмечено изменение в количественном отношении, мы провели картирование по метаболическим реакциям, после чего
сконцентрировали внимание на поиске доказательств того, что реакции были изменены посредством экспрессии генов, для
чего использовали при помощи ПЦР в режиме реального времени. Например, мы изучали карнитин пальмитоил трансферазу
и ацил-CoA оксидазу (окисление жирных кислот) а также пируват киназу (гликолиз).
Д-р Шреффлер: И, если можно, у меня еще дополнительный вопрос: насколько изменения коррелируют, например, с
варьированием этих соотношений? Что становится очевидно, когда Вы рассматриваете другие аналогичные исходы?
Д-р Иннис: Мы еще не занимались белками печени или экспрессией генов при адекватном количестве n-3 и на фоне
варьирования содержания n-6 жирных кислот.
Д-р Гуандалини (Guandalini): Меня заинтересовали представленные Вами данные, что потребление матерью диеты с
высоким содержанием жира определяет пищевые предпочтения у потомства через программирование опиоидных
рецепторов. Если это действительно имеет отношение и к человеку, это может быть очень важным фактором формирования
политики в области здравоохранения. Создается впечатление, что мы создаем порочный круг, предоставляя беременным
женщинам возможность получать пищу с высоким содержанием жиров, формируя, таким образом¸ предрасположенность
детей к выбору пищи, которая не является здоровой с точки зрения избытка жира. Как Вы могли бы это прокомментировать?
Д-р Иннис: Это прекрасная гипотеза. В нашей лаборатории в настоящее время проводятся исследования этого вопроса.
Д-р Злоткин (Zlotkin): Мой вопрос в большей степени обращен к Д-ру Клейнману и Д-ру Симмеру. В Южной Азии треть
новорожденных имеет низкий вес при рождении, некоторые из этих детей недоношенные, другие – доношенные.
Большинство данных в обзорах Кокрейна получены в развивающихся странах как по доношенным, так и недоношенным
новорожденным. Я готов согласиться в Вашим выводом с точки зрения влияния на функции. Будут ли, по Вашему мнению,
для детей с низким весом при рождении, например, в Южной Азии, применимы выводы, сделанные на основании метаанализа исследований, выполненных в развивающихся странах?
Д-р Иннис: Согласен, что неправильно экстраполировать результаты современного мета-анализа на детей с низким весом
при рождении в Южной Азии.
Д-р Клейнман: Я полагаю, что когда речь идет о популяции, рацион которой очень ограничен с точки зрения содержания
калорий, белка, жира, по качеству жира, и очень далек от того, что мы считаем оптимальным, а также, когда мы
рассматриваем новорожденного с тяжелой недоношенностью, есть биологический смысл в необходимости подтверждения
различными способами тех фактов, о которых мы говорим.